КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ
РЕКОМЕНДАЦИЯ
от 7 сентября 2018 года N 17
О Руководстве по качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов
Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года и пунктом 3 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и в целях выработки единых подходов государств - членов Евразийского экономического союза к требованиям, предъявляемым к качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов,
рекомендует государствам - членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при проведении научных исследований по разработке лекарственных форм, формировании регистрационных досье лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов, проведении экспертизы соответствующих документов, а также при регистрации и внесении изменений в регистрационные досье указанных препаратов применять Руководство по качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов согласно приложению.
Председатель
Коллегии Евразийской
экономической комиссии
Т.Саркисян
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 7 сентября 2018 года N 17
Руководство по качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов
1. Настоящее Руководство определяет общие подходы к качеству и безопасности лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов (далее - лекарственные препараты), которые следует включать в регистрационные досье лекарственных препаратов.
2. Настоящее Руководство разработано в целях применения юридическими лицами, которые подают заявления о регистрации лекарственных препаратов на территориях государств - членов Евразийского экономического союза (далее соответственно - государства-члены, Союз):
а) при проведении научных исследований по разработке лекарственных форм;
б) при проведении экспертизы соответствующих документов;
в) при формировании регистрационных досье лекарственных препаратов.
3. Настоящее Руководство распространяется на лекарственные препараты для медицинского применения, предназначенные для доставки действующих веществ к легким или к слизистой оболочке носа с целью обеспечения местного или системного действия. Изложенные в настоящем Руководстве принципы необходимо учитывать также для лекарственных препаратов, используемых в клинических исследованиях. Проведение всех испытаний на всех сериях лекарственного препарата, используемого в клинических исследованиях, не требуется. Вместе с тем в целях квалификации лекарственного препарата, выпускаемого в обращение на территориях государств-членов, необходима подробная характеристика серий активных фармацевтических субстанций (действующих веществ) и лекарственного препарата, используемого в клинических исследованиях.
4. В настоящем Руководстве рассматриваются вопросы, касающиеся специфичных аспектов качества лекарственных препаратов, а также необходимости изучения их безопасности (например, в отношении вспомогательных веществ и вымываемых веществ). Вопросы, касающиеся общих аспектов качества лекарственных препаратов (например, примеси, валидация процесса производства, испытание на стабильность, спецификации), а также безопасности и эффективности лекарственных препаратов, в настоящем Руководстве не рассматриваются.
Настоящее Руководство не содержит рекомендации относительно дизайна исследований по фармацевтической разработке (например, испытаний по прокачке) и аналитических методик, используемых преимущественно в отношении лекарственных препаратов (например, анализ с помощью каскадного импактора). Соответствующая информация содержится в Фармакопее Союза, фармакопеях государств-членов, основных фармакопеях, предусмотренных разделом VI Концепции гармонизации фармакопеи государств членов Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 сентября 2015 г. N 119, и международных стандартах.
5. При реализации настоящего Руководства следует учитывать критерии, приведенные в Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней - в фармакопеях государств-членов.
6. Поскольку для лекарственных препаратов характерно разнообразие лекарственных форм и устройств для доставки (распыления), допускается внесение обоснованных изменений в методологию проведения испытаний.
7. Целью настоящего Руководства являются рассмотрение вопросов, касающихся качества лекарственных препаратов (в том числе воспроизведенных) при их регистрации. При принятии решения о внесении изменений в регистрационные досье зарегистрированных лекарственных препаратов необходимо учитывать указания, предусмотренные настоящим Руководством.
8. Настоящее Руководство применяется в отношении лекарственных препаратов, содержащих активные фармацевтические субстанции синтетического и полусинтетического происхождения. При этом общие принципы, предусмотренные настоящим Руководством, необходимо также учитывать в отношении других лекарственных препаратов.
9. В настоящем Руководстве рассматриваются следующие лекарственные препараты для доставки действующих веществ в легкие:
аэрозоли для ингаляций дозированные;
порошки для ингаляций дозированные;
жидкости для ингаляций и неаэрозольные дозированные лекарственные препараты для ингаляций;
аэрозоли назальные дозированные;
спреи назальные дозированные;
спреи;
назальные порошки и назальные капли.
Жидкие ингаляционные анестетики, а также назальные мази, кремы и гели не входят в область применения настоящего Руководства.
10. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:
"активация" (activation) - подготовка к высвобождению устройства для доставки (распыления);
"аэрозоль" (pressurised) - лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию или суспензию действующих веществ, находящихся под давлением пропеллента в герметичной упаковке (аэрозольный баллон), снабженной устройством для доставки (распыления), которое обеспечивает высвобождение действующего вещества в виде дисперсии твердых или жидких частиц в газе, размер которых соответствует пути введения;
"аэрозоль для ингаляций дозированный", "аэрозольный дозирующий ингалятор" (pressurised metered dose inhaler) - аэрозоль, предназначенный для ингаляционного применения и доставляющий дозу для однократного применения за одно (или более) высвобождение;
"аэрозоль назальный дозированный" (pressurised metered dose nasal spray) - аэрозоль, предназначенный для назального применения, доставляющий дозу для однократного применения за одно (или более) высвобождение;
"вымываемые вещества" (leachables) - соединения, которые могут выделяться из системы упаковки (укупорки) и попадать в лекарственную форму при обычных условиях хранения и применения;
"высвобождение" (actuation) - приведение в действие устройства для доставки (распыления);
"геометрическое стандартное отклонение" (geometric standard deviation (GSD)) - значение, получаемое путем анализа графика зависимости величины накопленной доли массы, меньшей заявленного диаметра отсечения, от величины диаметра отсечения и рассчитанное по формуле: ;
"доза" (dose) - указанное в информации о лекарственном препарате количество действующего вещества, которое должно быть принято за 1 прием независимо от числа высвобождений;
"доставляемая доза" (delivered dose) - количество действующего вещества, которое фактически получает пациент (без учета количества действующего вещества, осевшего на составных частях ингалятора);
"жидкость для ингаляций" (product for nebulization) - препарат для ингаляций в жидкой лекарственной форме, предназначенный для использования с помощью небулайзера;
"интервал дозирования" (dosing interval) - рекомендуемый промежуток времени между введением лекарственного препарата, указанный в информации о лекарственном препарате;
"масс-медианный аэродинамический диаметр" (mass median aerodynamic diameter (MMAD)) - диаметр условной сферы единичной плотности, имеющей ту же конечную скорость оседания, что и рассматриваемая частица, и определяемый по графику зависимости величины накопленной доли массы, меньшей заявленного диаметра отсечения, от величины диаметра отсечения при условии, что заявленный диаметр отсечения составляет 50,00 процента;
"минимальная доставляемая доза" (minimum delivered dose) - наименьшая рекомендуемая доза, указанная в информации о лекарственном препарате, выраженная в величине доставляемой в организм дозы;
"назальный препарат" (nasal product) - лекарственный препарат (включая устройство для доставки (распыления), если применимо), целевым местом поступления которого является область носа и (или) глотки, при этом оказываемое фармакологическое действие может быть как местным, так и системным;
"неаэрозольный дозированный препарат для ингаляций", "неаэрозольный дозирующий ингалятор" (non-pressurised metered dose inhaler) - препарат для ингаляций, представляющий собой водный раствор, суспензию или эмульсию, доставляющий дозу для однократного применения за одно (или более) высвобождение с помощью портативного устройства для доставки (распыления);
"небулайзер" (nebulizer) ингалятор, обеспечивающий преобразование жидкого действующего вещества для распыления в дисперсию в газовой среде при помощи, как правило, электрической энергии. Небулайзер должен обеспечивать образование дисперсных частиц подходящего размера для доставки лекарственного препарата в легкие;
"отмеренная доза" (metered dose) - количество действующего вещества, содержащееся в дозирующей камере устройства для доставки (распыления);
"порошок для ингаляций дозированный", "порошок для ингаляций, предварительно дозированный", "порошковый ингалятор, предварительно дозированный" (dry powder inhaler, pre-metered) - лекарственный препарат, снабженный дозирующим устройством и содержащий заранее отмеренное количество действующего вещества в виде порошка, как правило, заключенного в капсулы или блистерную упаковку;
"порошок для ингаляций дозированный с дозирующим устройством", "порошковый ингалятор с дозирующим устройством" (dry powder inhaler, device-metered) - лекарственный препарат, содержащий резервуар с порошком, дозируемым на отдельные высвобождения с помощью устройства для доставки (распыления);
"препарат для ингаляций" (inhalation product) - лекарственный препарат в твердой или жидкой лекарственной форме, предназначенный для введения в легкие действующих веществ в виде паров или дисперсий твердых или жидких частиц в газовой среде с целью получения местного или системного эффекта;
"прокачка" (pumping) - процесс заполнения лекарственным препаратом устройства для доставки (распыления), входящего в систему упаковки (укупорки), путем последовательных высвобождений;
"респирабельная фракция", "масса мелкодисперсных частиц" (fine particle mass) - количество действующего вещества, предположительно проникающее в легкие во время ингаляции (частицы с диаметром приблизительно от 1 до 5 мкм);
"система упаковки (укупорки)" (container closure system) - совокупность упаковочных и укупорочных компонентов, которые заключают в себя лекарственную форму и защищают ее, а также могут использоваться в качестве устройства для доставки (распыления);
"спейсер" - вспомогательное устройство для ингаляций, представляющее собой промежуточный резервуар для высвобожденного препарата для ингаляций;
"спрей" (spray) - более грубодисперсная система по сравнению с аэрозолем, которая не содержит пропеллента и высвобождение содержимого которой происходит за счет давления воздуха, создаваемого с помощью механического распылителя насосного типа или при сжатии полимерной упаковки;
"спрей назальный дозированный" (non-pressurised metered dose nasal spray) - спрей для назального применения, представляющий собой водный раствор, суспензию или эмульсию, доставляющий дозу для однократного применения за одно (или более) высвобождение;
"терапевтический индекс" (therapeutic index) - отношение дозы, вызывающей токсичность тест-системы, к дозе, необходимой для достижения желаемого терапевтического действия у этой тест-системы;
"устройство для доставки (распыления)" (delivery device) - совокупность компонентов системы упаковки (укупорки), обеспечивающих доставку действующего вещества в дыхательные пути (препарат для ингаляций) или в полость носа и (или) глотки (назальный препарат);
"целевая доставляемая доза" (target delivered dose) - количество действующего вещества, которое должно высвободиться из устройства для доставки (распыления) за одно или несколько высвобождений, эквивалентных дозе для однократного применения;
"целевое доставляемое количество" (target delivery amount) - количество действующего вещества, которое должно высвободиться из устройства для доставки (распыления) (вне пускового механизма или вне устройства) за одно высвобождение;
"экстрагируемые вещества" (extractables) - соединения, которые могут экстрагироваться из системы упаковки (укупорки) в стрессовых условиях.
11. Для лекарственных препаратов, содержащих активную фармацевтическую субстанцию, не представляющую собой раствор или жидкость, на любой стадии производства лекарственного препарата, а также при его хранении или применении в спецификацию на активную фармацевтическую субстанцию необходимо включить испытание на размер частиц и указать допустимые нормы. Необходимо использовать валидированную методику определения размера частиц (например, метод лазерной дифракции) с установленными критериями приемлемости в нескольких точках в диапазоне распределения частиц по размеру.
12. Допустимые нормы должны обеспечивать постоянство распределения частиц по размеру в процентах от общего количества частиц в заданном диапазоне размеров. Необходимо определить медианный, верхний и (или) нижний пределы размеров частиц. Допустимые нормы необходимо устанавливать исходя из фактического диапазона изменений с учетом распределения частиц по размеру для серий, показавших приемлемые функциональные характеристики in vivo, а также для коммерческих серий лекарственного препарата. Необходимо также учитывать возможности процесса производства и данные о стабильности при условии надлежащей квалификации предлагаемых допустимых норм.
13. Если заявителем используется активная фармацевтическая субстанция, получаемая от различных производителей этой субстанции, подтверждение эквивалентности должно включать в себя установление физических характеристик и проведение испытаний функциональных характеристик in vitro для каждого вида субстанции.
14. Исследования по фармацевтической разработке лекарственного препарата, позволяющие впоследствии обеспечить приемлемые функциональные характеристики этого лекарственного препарата, проводятся с целью:
а) определения оптимальной лекарственной формы;
б) определения оптимальных параметров производственного процесса;
в) выбора оптимальной системы упаковки (укупорки);
г) установления допустимых микробиологических параметров;
д) получения информации о фармакологических свойствах лекарственного препарата.